Гомоцистеин

Гомоцистеин и цикл метилирования при нарушениях дыхания во сне

При нарушениях дыхания во сне (Синдроме Сопротивления Верхних Дыхательных Путей ССВДП) повышена выработка Предсердного Натрийуретического Пептида

Гипотеза ПНП (ANP)/NO/ONOO предполагает, что ПНП (ANP) может быть связан с циклом метилирования через связь с NO.

NOS и NO играют роль в процессе метилирования, сложном цикле, включающем несколько ферментов, кофакторов и промежуточных соединений.

Подробное объяснение этого сложного цикла выходит за рамки настоящей статьи, поэтому читатель отсылается к другим источникам [135 Yasko A [2005] GeneticByPass. Matrix Development Publishing.].

Однако из диаграммы должно быть очевидно, что любая нагрузка в этом цикле может вызвать проблемы, которые могут привести к накоплению гомоцистеина (Hcys), маркера, который вовлечён в сердечно-сосудистые заболевания.

Blaiseetal исследовали влияние гипоксии на ферменты метилирования и показали, что гипоксия снижает активность MAT (метиониновая аденозилтрансфераза), которая необходима для получения SAMe (S‐adenosylmethionine, S-Аденозилметионин), молекулы, критической для метилирования ДНК [136 Blaise S, Alberto JM , Nédélec E , Ayav A , Pourié G , Bronowicki JP , Guéant JL , Daval JL [2005] Mild neonatal hypoxia exacerbates the effects of vitamin-deficient diet on homocysteine metabolism in rats. PediatrRes 57: 777‐782.].

Таким образом, здесь мы видим, что Апноэ (OSAS) с гипоксией увеличит риск эпигенетических изменений. Это исследование также показало, что гипоксия снизит активность CBS (цистатионин β-синтазы), что, как мы знаем, приведёт к повышению уровня Hcys. Авторы пришли к выводу, что путь реметилирования Hcys может быть мишенью для гипоксии [136].

Известно, что повышенный уровень гомоцистеина, который является нейротоксичной аминокислотой [137 Levine J, Timinsky I., Vishne T., Dwolatzky T., Roitman S., Kaplan Z., Kotler M., Sela B.A. and Spivak B. [2008] Elevated serum homocysteine levels in male patients with PTSD. Depress Anxiety 25: E154‐E157.] и может оказывать прямое эксайтотоксичное действие на рецептор NMDA [123] — является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Sariman и др. измерили уровни Hcys у пациентов с Апноэ (OSAS) и показали, что Hcys был повышен у всех пациентов с Апноэ (OSAS) независимо от наличия сердечной дисфункции. Была обнаружена положительная корреляция между уровнем Hcys и уровнем ночной десатурации кислорода [68].

Wang и др. показали, что уровни Hcys были выше у пожилых пациентов, чем у более молодых пациентов, однако они были самыми высокими у пожилых пациентов с Апноэ (OSAS) [138 Wang L, Li J, Xie Y and Zhang X G [2010] Association between serum homocysteine and oxidative stress in elderly patients with obstructive sleepapnea/hypopneasyndrome. Biomed Environ Sci 23: 42‐47.].

Возвращаясь к тому, что мы узнали о связи ПНП (ANP) с NO, мы можем представить, что со стимуляцией ПНП (ANP) NOS и в результате истощением кофакторов метилирования ССВДП/УАРС/UARS также может привести к повышению Hcys, хотя это требует дальнейшего изучения.

Однако мы можем сделать вывод, что вышеприведённые исследования показывают, что Hcys может быть маркером нарушения дыхания во сне, и что сердечный риск, связанный с Hcys, может быть частично вторичным по отношению к нераспознанным нарушением дыхания во сне.

Если Hcys является маркером нарушения дыхания во сне, то нам нужно пересмотреть роль нарушения дыхания во сне во многих состояниях, которые, как было показано, связаны с гипергомоцистеинемией, среди них: ПТСР, болезнь Альцгеймера, депрессия, шизофрения, обсессивно-компульсивное расстройство, гипертензия, вызванная беременностью, преэклампсия и отслойка плаценты [123, 137, 139. Jendricko T, Vidović A, Grubisić‐Ilić M, Romić Z, Kovacić Z and Kozarić‐Kovacić D [2009] Homocysteine and seum lipids concentration in male war veterans with posttraumatic stress disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 33: 134‐140. 140. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, DʹAgostino RB, Wilson PW and Wolf PA [2002] Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease. N Engl J Med 346(7): 476‐83. 141. Scholl TO and Johnson WG [2000] Folic acid: influence on the outcome of pregnancy. AmJClinNutr 71(5 Suppl): 1295S‐1303S.]

Было показано, что Hcys не был особенно повышен у детей с аутизмом, но недавнее исследование James et al. показало, что уровни Hcys повышены у матерей аутистических детей, что позволяет предположить, что плохое метилирование у этих женщин могло привести к эпигенетическим изменениям, которые способствовали аутизму их потомства [142. James SJ, Melnyk S, Jernigan S, Pavliv O, Trusty T, Lehman S, Seidel L, Gaylor DW and Cleves MA [2010] A functional polymorphism in the reduced folate carrier gene and DNA hypomethylation in mothers of children with autism. AmJMedGenetBNeuropsychiatrGenet 153B: 1209‐1220.].

Это может объяснить, почему Mann et al недавно обнаружили, что материнская преэклампсия (опять же, как показано, связана с гипергомоцистеинемией и с Апноэ (OSAS)) является существенным фактором риска развития расстройства аутистического спектра у ребёнка [143. Mann JR, McDermott S, Bao H, Hardin J and Gregg A [2010] Pre‐eclampsia, birth weight, and autism spectrum disorders. JAutismDevDisord 40: 548‐554.].

Существует несколько исследований, которые предполагают плохую способность метилирования и дефекты генов, необходимых для метилирования при аутизме [144. James S.J., Cutler P., Melnyk S., Jernigan S., Janak L., Gaylor D.W. and Neubrander J.A.[2004] Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with autism. Am J Clin Nutr 80: 1611‐1617. 145. Adams M, Lucock M, Stuart J, Fardell S, Baker K and Ng X [2007] Preliminary evidence for involvement of the folate gene polymorphism 19bp deletion‐DHFR in occurence of autism. NeurosciLett 422: 24‐29.].

Влияют ли нарушения дыхания во сне (НДВС, SDB) у ребёнка на тяжесть экспрессии дефекта метилирования при аутизме, это то, что заслуживает дальнейшего изучения.